研究进展 | 中日韩抗肿瘤药物的价格与临床价值：一项回顾性比较研究

近日，四川大学华西公共卫生学院/华西第四医院、多伦多大学公共卫生学院、帝国理工学院、南京市疾病预防控制中心、北京大学第三医院、联合国教科文组织-世界科学院等机构合作在“The Lancet Regional Health – Western Pacific”发表题为“List prices and clinical value of anticancer drugs in China, Japan, and South Korea: A retrospective comparative study”的论文。

本研究比较了中日韩医保报销抗肿瘤药物的最初价格、最近价格以及价格与临床价值的关系，是就该研究主题在东亚国家展开国际比较研究的首次尝试，旨在为中日韩的决策者提供政策启示。

Pan J, Wei X, Lu H, Wu X, Li C, Hai X, Lan T, Dong Q, Yang Y, Jakovljevic M, Zhou J*. List prices and clinical value of anticancer drugs in China, Japan, and South Korea: A retrospective comparative study. The Lancet Regional Health – Western Pacific, 2024; 47:101088.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.lanwpc.2024.101088

1. 背景

肿瘤的疾病负担和经济负担是全球面临的共同挑战和难题。作为东亚最重要的抗肿瘤药物市场，中国、日本和韩国采取了系列综合措施对药品的价格进行管控，致力于实现以价值为导向的医保战略性购买。韩国自2007年开始实施药品正目录制度，基于卫生技术评估和价格谈判对新药做出定价和报销决策。中国与韩国所采纳的制度类似，自2017年起正式实施了医保准入谈判制度。与中国和韩国不同的是，日本的定价和报销并非基于价格谈判，而是遵循特定的定价规则。具体来讲，对于尚无可替代药品的新药，日本利用成本定价法对其价格进行核算，而对于已有同类药品的新药，日本采纳类似疗效比较法对其价格进行核算。根据药品的创新性、临床有用性、市场大小、患者群体为儿童、在日本首次上市等药品特征，日本还设定了相应的溢价。当企业对定价方案不存在异议时，药品则以制定的价格进入医保报销清单。

优化医疗资源的投入和产出的关系是提高卫生体系效率的重要手段，而药品价格和价值关系的错位可能在一定程度上造成资源浪费。现有关于抗肿瘤药物价格与临床价值关系的国际比较研究主要围绕欧美国家展开，而对于人口总量超过欧美的东亚国家，仍然缺乏实证研究证据支撑。此外，现有研究通常仅采纳药品最初价格/医保支付标准或最近价格/医保支付标准开展研究，无法捕捉到价格的动态变化情况。药品被纳入医保后，价格可能会随时间发生较大变化，价格与价值的关系也可能随之变化。本研究旨在评估并比较中日韩医保报销抗肿瘤药物的最初价格、最近价格及其与临床价值之间的关系，以提供来自东亚国家的证据，为决策者提供参考和借鉴。

2. 方法

以2012年1月至2022年6月期间国家药品监督管理局批准上市的抗肿瘤新药清单为基础，利用日本药品与医疗器械管理局和韩国食品药品监督管理局公开数据识别清单中在日本和韩国也获批的抗肿瘤药物，最终以三个国家共同获批的抗肿瘤药物-适应症对为研究对象。基于最初价格/医保支付标准和最近价格/医保支付标准计算药物-适应症对在预期治疗时长内所需的最初和最近全疗程治疗费用；从中日韩共同关键临床试验中提取药物-适应症对的最初和最近生存期、生命质量以及欧洲肿瘤内科学会临床获益量表（ESMO-MCBS）评分衡量临床价值。利用Spearman相关系数，分析中日韩最初和最近全疗程治疗费用和各临床价值指标的相关性；采用多元线性回归，分析中日韩临床价值与最初和最近全疗程治疗费用的关系是否存在差异。

3. 结果

根据纳排标准筛选后，共纳入91个在中日韩均获批的抗肿瘤药物-适应症对（图1）。在91个研究样本中，中日韩分别有48个（53%）、41个（45%）和41个（45%）药物-适应症对为最初进入医保的药物-适应症对。随着抗肿瘤药物的新增适应症不断进入医保，截至2023年6月，所有样本抗肿瘤药物-适应症对（91个）全部被纳入日本的医保报销范围，87个（96%）药物-适应症对被纳入韩国的医保报销范围，而中国仅60个（66%）药物-适应症对进入了医保，尚有31个（34%）药物-适应症对未被纳入医保报销范围（表1）。

表1 抗肿瘤药物-适应症对的基本特征和医保报销情况

3.1 中日韩抗肿瘤药物的最初价格、最近价格和价格变化趋势

对于最初医保报销的抗肿瘤药物-适应症对，中国、日本和韩国的最初全疗程治疗费用的中位值分别为$19,144（IQR: 13,490-35,415）、$64,082（IQR: 31,420-87,584）和$45,529（IQR: 22,117-71,188），不同国家间的全疗程治疗费用差异具有统计学意义（P<0.001）（图2左侧）。2023年6月，中日韩最初医保报销的药物-适应症对的最近全疗程治疗费用中位值分别下降至$17,865（IQR: 12,075-29,470）、$60,553（IQR: 26,720-78,140）和$34,484（IQR: 14,428-52,656），国家间差异具有统计学意义（P<0.001）（图2中间）。药物-适应症对被纳入医保的时间越长，降价幅度越大（图3）。与日本（β=-0.013, P=0.011）相比，中国（β=-0.047, P<0.001）和韩国（β=-0.049, P<0.001）的药物-适应症对随时间的降价幅度更大。对于中日韩最近（2023年6月）医保报销的抗肿瘤药物-适应症对（含最初医保报销和新增报销的适应症），其全疗程治疗费用的中位值分别为$18,666（IQR: 12,231-38,916）、$50,859（IQR: 28,125-80,002）和$31,611（IQR: 15,630-52,602），国家间差异具有统计学意义（P<0.001）（图2右侧）。

3.2 中日韩抗肿瘤药物价格与临床价值的相关性分析

对于最初医保报销的抗肿瘤药物-适应症对，中国的最初全疗程治疗费用与最初临床价值之间均呈显著中度相关关系（生存期改善：r=0.35, 95%CI [0.001, 0.62], P=0.050；生命质量： r=0.41, 95% CI [0.12, 0.63], P=0.007; ESMO-MCBS：r=0.37, 95% CI [0.089, 0.60], P=0.012）（图4左侧）。虽然日本的最初全疗程治疗费用与生存期改善之间存在显著中度相关关系（r=0.38, 95% CI [0.023, 0.65], P=0.038），但与生命质量（r=0.15, 95% CI [-0.20, 0.46], P=0.408）和ESMO-MCBS评分（r=0.28, 95% CI [-0.047, 0.55], P=0.092）仅呈弱相关关系且不存在统计学意义。在韩国，最初全疗程治疗费用与生存期改善（r=0.35, 95% CI [-0.038, 0.64], P=0.076）和ESMO-MCBS评分（r=0.40, 95% CI [0.087, 0.65], P=0.014）呈显著中度相关关系，但与生命质量仅呈弱相关关系且不存在统计学意义（r=0.24, 95% CI [-0.10, 0.53], P=0.159）。将价格和临床价值随时间的变化考虑在内后，中国、日本和韩国最初医保报销的药物-适应症对的最近全疗程治疗费用和最近临床价值之间的相关性变得更为显著。

对于最近医保报销的抗肿瘤药物-适应症对（含最初医保报销和新增报销的适应症），中国的最近全疗程治疗费用与最近临床价值之间仍然均呈显著中度相关关系（生存期改善：r=0.44, 95% CI [0.15, 0.66], P=0.005；生命质量： r=0.30, 95% CI [0.034, 0.53], P=0.028; ESMO-MCBS：r=0.34, 95% CI [0.088, 0.56], P=0.010）（图4右侧）。在韩国，最近全疗程治疗费用与最近临床价值之间呈显著中度相关或弱相关关系（生存期改善：r=0.42, 95% CI [0.19, 0.60], P<0.001；生命质量：r=0.28, 95% CI [0.063, 0.47], P=0.012; ESMO-MCBS：r=0.27, 95% CI [0.056, 0.46], P=0.014）。尽管日本的最近全疗程治疗费用与生存期改善和ESMO-MCBS评分之间呈显著中度相关关系（生存期改善：r=0.53, 95% CI [0.32, 0.68], P<0.001）或显著弱相关关系（ESMO-MCBS：r=0.21, 95% CI [0.002, 0.41], P=0.048），其与生命质量的弱相关关系不存在统计学意义（r=0.16, 95% CI [-0.061, 0.36], P=0.156）。

3.3 中日韩抗肿瘤药物价格随临床价值变化的趋势分析

将中国、日本和韩国的数据合并在一起开展的多元线性回归分析结果显示，不论是对于中日韩最初医保报销的药物-适应症对（表2）还是最近医保报销的药物-适应症对（表3），临床价值（生存期改善、生命质量或ESMO-MCBS）越高，全疗程治疗费用（以最初或最近价格计）则越高。与中国相比，日本和韩国与临床价值的交互项系数都不具有统计学意义，提示中国、日本和韩国的最初全疗程治疗费用和最近全疗程治疗费用随临床价值的变化趋势可能不存在差异（表2和表3）。

表2 中日韩抗肿瘤药物-适应症对的最初全疗程治疗费用与最初临床价值的回归分析结果

表3 中日韩抗肿瘤药物-适应症对的最近全疗程治疗费用与最近临床价值的回归分析结果

4. 讨论

本研究首次对中国、日本和韩国医保报销的抗肿瘤药物的最初价格（医保支付标准）、最近价格以及其与临床价值的关系进行了比较研究。研究结果发现，不论是最初价格还是最近价格，中国都处于最低水平，其次是韩国，日本的价格最高。同时，中国和韩国的价格随时间的下降幅度显著高于日本。此外，中国和韩国最初价格和最近价格与生命质量和ESMO-MCBS评分之间的相关性程度高于日本且更为显著，尽管日本最初价格和最近价格与生存期改善之间的相关性比中国和韩国略强。

提高卫生技术的可及性和可负担性、确保医疗资源的可持续性和激励医药创新是卫生体系的三重目标。本研究结果提示，中国、日本和韩国在实施定价和报销政策时的目标侧重点可能存在差异。在中国，医保准入谈判制度实施后，医保准入谈判生成的最初医保支付标准以及当下的最近价格都显著低于日本和韩国。由此可见，中国医保支付标准的设定不仅适应了中国的经济发展水平，还体现了中国高度重视患者的可负担性和医保基金的可持续性。同时，在91个样本抗肿瘤药物-适应症对中，中国仍有31个药物-适应症对未被医保纳入报销范围，而相比之下，日本将所有的药物-适应症对都纳入了医保覆盖范围，韩国仅有4个药物-适应症对不在医保覆盖范围。这在一定程度上体现了中国在有限医保资源的约束下，在医保准入谈判过程中基于患者需求优先选择了性价比更高的抗肿瘤药物。但从另外一方面来讲，中国相对较低的医保支付标准可能会降低企业推进抗肿瘤药物进入医保的意愿并削弱企业创新的积极性。因此，如何在有限资源的约束下，进一步提高抗肿瘤药物的医保覆盖面、惠及更多的患者群体，同时促进企业创新仍然是中国面临的挑战。

本研究结果发现，日本的最初医保支付标准显著高于中国和韩国。日本的定价和报销制度与中国和韩国的价格谈判制度存在本质区别，而中国和韩国的价格谈判对抗肿瘤药物的降价幅度有着不同程度的积极影响。此外，日本的医保支付标准随时间的下降幅度明显低于中国和韩国，最近的医保支付标准也显著高于中国和韩国。在日本，新药进入医保目录之后，医保支付标准的调整主要基于医保支付标准和实际市场价之间的价格差异，调整周期从2020年之前的两年一次转变为2021年及以后的每年一次。然而，研究证据显示，日本专利期内的新药价格不会明显受到价格差异政策的影响，且仿制药和生物类似药与原研药之间的竞争有限。相比之下，中国和韩国对药品价格的管控力度更大，且仿制药和生物类似药与原研药之间的竞争强度更大。这可能是解释日本的降价幅度明显低于中国和韩国的重要原因之一。尽管日本的高价格水平可能归因于其对创新的激励和经济发展水平，日本医疗体系的可持续性也面临着人口、经济和政治因素的威胁。本研究结果提示，针对日本的高价格水平和低价格降幅，决策者需要重视管控药品价格及其价格降幅。

促进抗肿瘤药物定价与临床价值的一致性能够从两方面使患者和卫生体系受益：一是体现抗肿瘤药物的临床价值使其物有所值；二是优化医疗资源配置。本研究采用了生存期改善、生命质量和ESMO-MCBS这三个指标去衡量抗肿瘤药物的临床价值，结果发现，中国、日本和韩国全疗程治疗费用与不同临床价值指标之间的相关性存在一定差异。这种差异可能来源于不同国家差异化的定价机制和价值衡量标准，尽管每个国家都在实践基于价值的定价，重视抗肿瘤药物的临床价值，但具体的价值偏好、评估标准和实施细节可能存在较大差异。在中国，最初和最近全疗程治疗费用与临床价值持续呈显著中度相关关系，这说明医保准入谈判制度的实施除极大地降低了抗肿瘤药物的价格之外，还可能对价格和临床价值的关系产生了积极的影响。与中国和韩国相比，日本最初和最近全疗程治疗费用与生命质量和ESMO-MCBS评分的相关性程度更弱且更不显著，提示日本除需要管控抗肿瘤药物的高价格之外，还可能需要采取措施促进价格回归价值。相比之下，韩国抗肿瘤药物的价格水平及其与临床价值之间的关系似乎较为合理。本研究还发现，中国、日本和韩国抗肿瘤药物的临床价值提高与医保支付标准的增长有关，但这种关系在三个国家之间并不存在显著差异，这意味着中国、日本和韩国临床价值的增加幅度一致且相似地反映在了医保支付标准上涨幅度中。

来自欧美的研究结果表明，抗肿瘤药物的价格与临床价值之间不存在相关关系或仅存在弱相关关系。然而，不同研究在研究样本和研究方法方面存在的差异限制了可比性。其中，抗肿瘤药物的治疗费用测算方式差异是限制可比性的重要原因。本研究考虑到不同抗肿瘤药物之间以及不同适应症之间的治疗时长有所不同，现有研究常用的日治疗费用和月治疗费用不仅不能完全反映用药负担，还可能对治疗费用和临床价值之间的关系带来一定偏倚，故本研究将用药时长考虑在内，测算了全疗程治疗费用。当前，亚洲关于抗肿瘤药物价格和价值关系的国际比较研究十分有限，建议未来研究将其他亚洲国家纳入比较分析。

5. 结论

中国抗肿瘤药物的最初价格和最近价格最低，韩国次之，日本的最高。中国和韩国抗肿瘤药物的最初和最近价格与生命质量和ESMO-MCBS评分之间的相关性程度高于日本且更为显著，尽管日本最初和最近价格与生存期改善之间的相关性比中国和韩国略强。韩国抗肿瘤药物的价格水平及其与临床价值之间的关系似乎较为合理，而日本决策者需要采取措施加强抗肿瘤药物的价格管控并促进价格回归价值，中国则需要在有限资源约束下扩大抗肿瘤药物的医保覆盖面、保持并促进价格和价值的相关性。

点击阅读原文