研究速递
肥胖与2型糖尿病作为高发代谢性疾病，共享复杂病理生理机制，传统多基因风险评分（Polygenic Risk Score，PRS）多聚焦单一疾病，难以全面捕捉代谢功能紊乱的多维特征。近日发表于《Cell Metabolism》的一项跨国联合研究，创新性地开发出代谢多基因风险评分（Metabolic Polygenic Risk Score，MetPRS），通过整合多种代谢相关性状的遗传关联，实现了对肥胖、2型糖尿病的高精度预测，同时能有效识别代谢性多病共存高风险人群及临床干预需求，为代谢疾病的精准防控提供了全新工具。
研究内容
研究针对传统单病多基因风险评分（PRS）难以全面捕捉代谢疾病多维遗传特征、跨人群泛化性差的核心问题，以构建高精准、跨族裔、兼具临床应用价值的代谢疾病遗传风险评估工具为核心目标，开展了系统化的模型开发、验证与效能评估工作。
研究团队系统整合了20种与机体代谢功能密切相关的核心表型性状的全基因组关联研究（GWAS）数据，包括BMI、腰臀比、腰围、脂肪分布相关指标、糖化血红蛋白、空腹血糖以及胰岛素敏感性等多个代谢维度的表型信息，全面覆盖肥胖与2型糖尿病发生发展的关键代谢维度。相关GWAS研究样本累计覆盖超过850万名参与者，为模型构建奠定了大规模、多群体的遗传关联数据基础。在此基础上，研究团队针对性构建了两款专项化的代谢多基因风险评分，分别为用于预测肥胖风险的O-MetPRS和用于预测2型糖尿病风险的D-MetPRS，从而实现对两类核心代谢性疾病遗传风险的精准评估。
为充分验证模型的性能与泛化能力，研究采用分阶段验证策略，先在英国生物样本库（UK Biobank，N=444,342）队列中完成MetPRS模型的开发与初步内部验证，随后在全球多个独立、不同遗传背景的研究队列中开展大规模外部验证，包括美国“我们所有人”研究计划（All of Us，N=245,394）、麻省总院生物样本库（Mass General Brigham Biobank，N=53,306）以及沙特阿拉伯费萨尔国王专科医院研究队列（King Faisal Specialist Hospital & Research Centre，N=6,566），外部验证总样本量超30万人，验证人群涵盖欧洲、非洲、东亚、南亚、拉丁美洲、中东等多个族裔背景，实现了跨族裔的全覆盖评估。
同时，研究团队并未仅局限于疾病本身的风险预测，进一步拓展了模型的效能评估维度，系统分析了MetPRS与14种肥胖相关并发症、13种2型糖尿病相关并发症的关联风险，评估模型对代谢性多病共存高风险人群的识别能力，全面验证MetPRS的临床应用价值，为其从基础研究向临床实践转化提供充分的科学依据。
研究结果
MetPRS在多维度评估中表现出远超传统PRS的性能，实现了代谢疾病风险预测的四大突破，且跨人群稳定性显著：
1.疾病预测精度大幅提升，跨族裔表现稳健：在欧洲人群中，O-MetPRS预测肥胖的比值比（OR/SD）达2.47，较传统最优PRS提升超30%，肥胖患病率在不同百分位跨度达2.6%-75.8%；D-MetPRS预测2型糖尿病的OR/SD为2.10，较传统评分提升超20%，糖尿病患病率覆盖0.9%-28.5%。更重要的是，该评分在非洲、东亚等非欧洲人群中仍保持最优预测性能，突破传统PRS的“欧洲人群偏向性”局限；
2.精准识别代谢性多病共存高风险人群：O-MetPRS可识别45.93%的“肥胖+5种以上并发症”人群，D-MetPRS可识别44.86%的“2型糖尿病+5种以上并发症”人群，均显著优于传统PRS（30.06%-37.58%、32.08%-34.34%）；同时，O-MetPRS对高血压（HR=1.45）、非酒精性脂肪肝（HR=1.67）等14种肥胖并发症，D-MetPRS对糖尿病肾病（HR=1.92）、神经病变（HR=1.86）等13种糖尿病并发症的预测均排名第一；
3.与临床因素互补，提供独立增量预测价值：将MetPRS与年龄、饮食、血压等传统临床风险因素结合后，肥胖预测的曲线下面积（AUC）较单纯临床因素提升0.056，2型糖尿病预测AUC提升0.018，增量价值远超单一临床指标（如饮食对肥胖的ΔAUC=0.022）。且MetPRS与临床因素相关性低，移除后模型AUC下降幅度显著大于多数临床指标，体现了独立的风险预测价值；
4.提前预判临床干预需求，实现防控关口前移：在基线无肥胖、无糖尿病的健康人群中，O-MetPRS和D-MetPRS前10%人群，未来接受GLP-1受体激动剂处方的风险分别是中间五分位人群的1.95倍和2.00倍，同时可有效预测代谢减重手术的必要性，为临床干预时机选择提供量化依据。
研究意义
1.突破传统单一疾病评分局限：首次系统整合20种核心代谢性状的遗传信息，针对性构建专项化风险评分，从“单一疾病预测”升级为“代谢紊乱全景评估”，更全面地捕捉了肥胖、2型糖尿病的复杂遗传架构，为后续代谢疾病的分子机制研究提供了新的视角和数据支撑；
2.为公共卫生慢病防控提供科学工具，助力防控关口前移：MetPRS可实现出生后早期的遗传风险评估，能在生命早期识别代谢疾病高遗传风险个体，为代谢疾病的人群早筛、精准防控提供了前所未有的时间窗口，大幅提升慢病防控的效率和针对性；
3.推动临床代谢疾病管理向精准分层转型：MetPRS可在临床症状出现前、甚至传统风险指标无异常时识别高风险个体，为临床开展个性化干预（如高风险人群早期生活方式干预、药物预防）提供明确靶点，同时能精准预判干预需求和多病共存风险，助力优化临床治疗决策和多学科综合诊疗方案；
4.缓解基因组医学的健康不平等，促进医疗公平：该评分在欧洲、非洲、东亚、中东等6种不同族裔人群中表现出稳定的预测性能，打破了传统PRS对非欧洲人群的适用性局限，为不同种族、地区人群提供平等的遗传风险评估工具，助力减少基因组医学应用中的健康差距。
引用信息
Kim MS, Chen Q, Sui Y, et al. Metabolic polygenic risk scores for prediction of obesity, type 2 diabetes, and related morbidities. Cell Metab. Published online March 16, 2026. doi:10.1016/j.cmet.2026.02.009