研究进展丨四川颗粒物空气污染对冠心病住院的短期影响和负担-时间分层的病例交叉研究

蒋宛彦含¹，陈晗²，廖加强³，杨茜¹，杨彪¹，张玉琴¹，潘校琦¹，连露露⁴，杨练^1*，

成都中医药大学公共卫生学院
兰州大学生命科学学院
四川大学公共卫生学院
兰州大学资源环境学院

Wanyanhan Jiang, Han Chen, Jiaqiang Liao, Xi Yang, Biao Yang, Yuqin Zhang, Xiaoqi Pan, Lulu Lian, Lian Yang*
The short-term effects and burden of particle air pollution on hospitalization for coronary heart disease: A time-stratified case-crossover study in Sichuan, China.Environmental Health (2022) 21:19
DOI: 10.1186/s12940-022-00832-4

1. 摘要

背景
冠心病（coronary heart disease, CHD）是全球最主要的死亡原因，它可能因空气污染而发病或加重，给患者带来高负担。迄今为止，在中国，对短期暴露于空气污染和冠心病疾病负担之间关系的研究有限，结果也不一致。因此，我们旨在估计环境颗粒物污染物对CHD和特定CHD住院的短期影响和负担。

方法
2017-2018年期间，在中国四川省9个城市的82个监测站测量了PM₁₀和PM_2.5。基于时间分层的病例交叉设计，估计了短期暴露于颗粒物污染对CHD住院的影响。同时，估计了由于环境PM污染导致的CHD的相关负担。

结果
四川省9个城市153家医院共得到104779份CHD记录。发现颗粒物污染对CHD和特定CHD的入院人数有显著影响。PM₁₀和PM_2.5每增加10μg/m₃分别对滞后7天的CHD入院人数增加0.46%(95%CI:0.08%，0.84%)和0.57%(95%CI:0.05%，1.09%)。空气污染物对健康的影响因年龄、季节和性别的不同而不同，显示老年人（≥65岁）和寒冷季节更容易受到环境空气污染的影响，而特定性别的影响是积极的，但不是结论性的。以世界卫生组织的空气质量指南为参考，可归因于PM₁₀和PM_2.5的CHD的住院总病例数分别为1784和2847。2017年至2018年，可归因于PM₁₀和PM_2.5超标的总医疗费用分别为4204万元和6725万元人民币。

结论
本研究表明，四川省短期接触空气污染物与CHD的住院人数增加有关，这可能对当地的环境改善和政策参考具有意义。

2. 前言

冠心病(coronary heart disease, CHD），又称缺血性心脏病，是全球死亡的主要原因。根据美国心脏协会统计，到2030年，冠心病的病例将增加近100%。CHD发病率是全球第二大死因，导致几十年来死亡人数不断增加，如在中国，从1980年到2016年年平均增长率为9.85%。

到目前为止，越来越多数据表明，CHD风险和负担的增加与短期暴露于空气动力学直径≤2.5（PM_2.5）μm或≤10μm（PM₁₀）的颗粒物（particle material, PM）有关。如果不采取必要的措施，到2030年，PM_2.5污染将使中国的国内生产总值（gross domestic product , GDP）损失约2.0%。例如，一项研究显示，在中国，PM_2.5占CHD死亡的26.8%。全球疾病负担研究发现，在中国，环境中PM污染导致了大约11.1%死亡。在成都进行的一项研究估计，PM_2.5每增加10μg/m³，CHD的入院人数(hospital admissions, HAs)就会增加1.2%（95%CI：0.3%，2.2%）。在涉及CHD与HAs关系的研究中，鲜有研究探究特定的CHD，如慢性冠心病（chronic coronary heart disease , CCHD）、急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）和不稳定心绞痛（unstable angina, UA），这些疾病的发生也可能与接触PM污染有关。

有趣的是，从这些流行病学研究中，仍然存在各种主要问题，因为这些研究主要局限于发达国家的有限地区。由于暴露于PM污染无处不在，特别是对于暴露于高水平污染物的发展中国家居民来说，PM污染对公共健康危机的贡献相当大。特别是像中国那些PM污染水平高的地区，这将有助于增加大量的健康和经济负担。如四川省在中国空气污染严重的地区中排名第四，PM年平均水平很高。2015年1月和2017年2月，四川的PM_2.5和PM₁₀的平均水平分别达到77.4和106.4μg/m³，比世界卫生组织提出的年度指南（PM_2.5为5μg/m³，PM₁₀为15μg/m³）高出约15和7倍。由于人口密度高，工业化发展迅速，四川省能源消耗大，人为排放多，造成了严重的区域污染。此外，近十年来，CHD的死因排名不断上升，已成为四川省第三大死因，给家庭带来沉重的经济负担。然而，现有的研究只评估了四川省省会城市成都的PM污染与CHD的关系。没有研究系统地揭示PM水平对CHD的HAs和经济负担的短期影响，以及特定CHD。

为填补这一数据空白，本研究通过时间分层的病例交叉分析，估计2017年1月1日至2018年12月31日期间四川盆地9个城市的PM污染物对CHD和特定CHD住院的影响。此外，还估算了由PM污染导致的CHD相关负担。

3. 数据和方法

本研究在涉及四川省9个城市，即成都、绵阳、南充、广安、眉山、自贡、凉山州、宜宾和泸州，确定空气污染对这9个城市CHD住院人数的影响。四川省其他城市由于数据质量较低或数据获取具有一定困难，被排除在外。

3.1 数据

3.1.1 住院数据

CHD的记录来自2017年1月1日至2018年12月31四川省9个城市153家医院的住院病案首页，其中包含性别、年龄、住院日期、患者的详细居住地、主要诊断、住院费用以及根据国际疾病分类10修订版（ICD-10：I20-I25）的疾病代码等信息。此外，还涉及三种特定的CHD亚型，包括CCHD（ICD-10：I25）、AMI（ICD-10：I21-I22）和UA（ICD-10：I20.0）。这三种特定的CHD会涉及大量的患者、并导致死亡，以及现有证据都表明与空气污染之间具有关系。

3.1.2 环境数据

2017年1月1日至2018年12月31日期间，从四川省环境监测站获得二氧化氮（NO_₂）、二氧化硫（SO_₂）、臭氧（O_₃）、PM_₁₀和PM_{_2.5}的日均值。9个城市共有82个空气监测站。成都市19个，绵阳市9个，南充市9个，广安市6个，眉山市6个，自贡市6个，凉山州17个，宜宾市10个。日平均温度和相对湿度的气象数据可从四川省气象局获得。为了评估空气污染暴露，采用了反距离加权法（inverse distance weighting , IDW）。所有CHD病例和监测站的位置都使用高德地图API（https://lbs.amap.com/）进行地理编码。然后，对于每个CHD住院病例和测量站，通过所有监测站的浓度的反距离（1/d^²）加权平均来估计住院日（lag0）的空气污染物暴露，以及单日滞后暴露（lag1至lag7）、移动平均日暴露（lag0-1至lag0-7）。此外，采用lag0-1、lag2-7、lag0-7估计即时、延迟或延长的影响。

3.2 分析

3.2.1 统计方法

基于时间分层的病例交叉设计，估计空气污染和每日CHD住院人数的短期效应。病例交叉研究作为Maclure提出的自我匹配的病例对照，将病例期的暴露与附近参考期的暴露作为参考进行比较，以确认可能影响每日记录数的暴露差异。参考日选自同年同月每周的同一天，以调整设计框架中的长期趋势、季节性效应和星期的影响。每天的CHD病例遵循泊松分布。将温度、相对湿度和节假日（国家法定假日为1，其他日子为0）作为潜在的混杂因素，采用条件泊松回归的线性模型和时间分层的病例交叉设计来估计中国四川省9个城市的空气污染物短期暴露和每日CHD住院人数。根据空气水平每增加1μg/m³，估计出相对风险（RR）和95%CI。在探索性分析中，将温度、相对湿度和假期的三个自由度的自然三次样条引入新的模型，以考察非线性效应。发现线性模型优于非线性模型，因为其Akaike信息准则的数值较小。
相对风险增加（RRI）是由RR-1估计的。PM水平每增加10μg/m³，HAs中CHD的RRI计算如下。
RRI%= exp (𝛽 * 10)-1*100%

其中，β是在时间分层的病例交叉设计下结合条件泊松回归得出的PM与HA关联的暴露-反应系数。

单一污染物模型被实施来辨别空气污染的影响。如前所述，为了分析不同滞后结构的空气水平的时间效应，涉及从lag0到lag7，从lag0-1到lag0-7，以及lag2-7。单日滞后指的是当天的污染水平，而累积日滞后对应的是当天和前几天的污染浓度的移动平均值。累积日滞后影响是无约束的分布式滞后模型，它可以从整体效果的估计中呈现无偏的结果。

在估计一些潜在效应影响时，涉及到分层的时间分层分析，按年龄组（<45岁，45-64岁和≥65岁）、性别（男性和女性）和季节（暖季：4-9月，冷季：10-3月），对这些分层应用上述分析。分层分析的统计学差异（例如，男性和女性之间的差异）通过Z检验来估计。

所有的分析都是在时间分层的病例交叉设计下，使用R4.0.4版本的gnm包进行条件泊松回归组合。所有P<0.05的统计检验都被认为是有统计学意义的。地理编码的可用性是通过amapGeocode包从高德公司获得的。

3.2.2 确定PM污染导致的CHD住院人数

根据条件泊松回归的系数，结合时间分层的病例交叉设计，计算CHD的HAs归因数。世界卫生组织的空气质量指南（24小时平均值：PM_₁₀为45μg/m^³，PM_{_2.5}为15μg/m^³）被作为参考水平，公式如下:

其中，AN_{_i}是第i天可归因于PM暴露超标的HA数量；x_i（μg/m）是第i天的PM污染暴露水平；x₀是WHO空气质量指南的参考浓度；N_{_i}是第i天的HA数量；AN是研究期间整体AN_{_i}总和。

3.2.3 确定住院相关的经济损失

估算因PM暴露而导致CHD住院相关的经济成本，其中包括总住院费用和自费费用，计算公式如下：

3.2.4 敏感性分析

采用双污染物模型来估计共污染物后的影响。为确认结果的稳健性，通过评估空气监测站周围 50 km 圆形区域内的病例数来估计敏感性分析，从而推断空气污染监测点与患者地址之间距离的潜在影响.

4. 结果

4.1 数据概况

描述性结果见表1-2，数据来自四川省9个市州153家医院。 2017年至2018年，共有104779例冠心病入院（男性55891例，女性48888例），其中CCHD有83471例，AMI有12817例，UA 有3946例。 <45岁、45-64岁和≥65岁的人群分别占冠心病住院总人数的4%、24.4%和71.6%。在寒冷季节，平均每日CHD的 HAs 略高于温暖季节。总医疗费用为19.976亿元，自费7.813亿元，病例平均总医疗费用为1.4元，自付费用为0.6万元。 NO_₂、O_₃、SO_₂、PM_₁₀、PM_{_2.5}日平均浓度分别为30.0 μg/m^³、81.8 μg/m^³、12.5 μg/m^³、71.7 μg/m^³和46.0 μg/m^³，温度和相对湿度分别为17.4℃和77.2%。

4.2 颗粒物污染对冠心病及特定冠心病的健康效应

采用单一污染物模型，PM污染物与CHD的HA在不同滞后日的关系如图1示。PM污染物与CHD的HA存在明显的关系，在lag4、lag6和lag7具有一般意义，lag7的关联最大。PM_₁₀和 PM_{_2.5}每增加 10 μg/m^³ ， CHD的HAs 分别增加 0.46%（95% CI：0.08%，0.84%）和 0.57% （95% CI：0.05%，1.09%）。

为了计算 PM_₁₀和 PM_{_2.5}浓度对特定的 CHD 住院的影响，在调整温度、相对湿度和假期后，涉及年龄、季节和性别在lag7 的分层分析如图2示。由于单一污染物模型在lag 7 影响最大，因此只针对lag7进行了分层分析。在分年龄分析中，老年人更容易受到 PM 污染，PM_₁₀和PM_{_2.5}每增加10 μg/m^³，RRI分别为0.62%（95% CI：0.33%，0.91%）和0.98% (95% CI: 0.59%, 1.37%) 。在性别分层分析中，PM 污染对 CHD 的 HAs影响是积极且显着的。值得注意的是，PM_₁₀的男女差异具有统计学意义（P = 0.02），但 PM_{_2.5}的男女差异没有达到统计学意义（P> 0.05）。从季节组的分组分析发现，寒冷季节PM_₁₀和PM_{_2.5}的暴露量较高，PM_₁₀和 PM_{_2.5}分别增加10 μg/m^³，RRI分别为1.16%（95% CI：0.73%, 1.59%）和1.55%（95% CI：1.02%, 2.09%)。但PM污染的分层季节分析差异无统计学意义（P > 0.05）。

PM暴露对特定的CHD的住院人数影响如图3所示。对于CCHD，PM_₁₀在lag4-7，lag0-5至lag0-7，lag2-7时发现PM_₁₀有显着影响，而PM_{_2.5}则在lag4-7。至于AMI，PM_₁₀的影响在lag6最显着，PM_{_2.5}在lag5-7最显着。对于UA，PM污染没有显示出不利影响。

4.3 敏感性分析

在与NO^²双污染物模型中，PM_₁₀和PM_{_2.5}在lag7增加10μg/m^³，CHD的RRI分别为1.06%（95%CI：0.59%，1.55%）和1.63%（95%CI：0.92%，2.35%）。在SO_₂双模型中，PM污染对CHD的影响仍然显著。在排除距离任何监测站50公里以外的病例时，PM_₁₀增加10μg/m^³相关的CHD的HAs百分比表明研究所用模型十分稳健。

4.4 颗粒物污染导致的经济损失

表3列出了2017-2018年四川省因超过涉世卫组织空气质量标准而产生的住院人数和相关的经济成本。根据参考浓度，1784例和2847例CHD的住院病例可分别归因于PM_₁₀和PM_{_2.5}污染。超过PM_₁₀和PM_{_2.5}标准浓度在2017年和2018年导致的总医疗费用和自付费用分别为4204万元和1642万元，6725万和2627万元。

5. 讨论

本研究基于病例交叉设计，控制了包括每日温度，相对湿度和假期在内等混杂因素影响，发现2017-2018年四川省9个城市PM短期暴露与CHD的HAs之间存在显著关联。分层分析发现，老年患者和寒冷时期可能更容易受到室外空气污染物的影响，这与先前的研究一致。此外，PM污染的显著影响随不同CHD而有很大差异[42]。以世界卫生组织的空气质量为参考，2017-2018年研究期间PM污染对CHD住院共带来1.3233亿元人民币的经济负担。一些流行病学研究调查了PM污染对CHD的HA影响，与本研究结果一致。上海的一项研究发现，PM₁₀和PM_2.5增加10 μg/m³时，CHD的HA分别增加0.25%（95%CI：0.10%，0.39%）和0.57%（95%CI：0.46%，0.68%）。在成都进行的一项研究得到，PM_2.5浓度每增加10 μg/m³，CHD的HA增加1.2%（95%CI：0.3%，2.2%）。研究结果介绍了PM污染对不同区域CHD的HA影响，有助于解释世界各地PM污染的健康效应。此外，该项研究可提高人们对PM污染物对CHD的HA不利影响的认识。

PM污染诱导冠心病（包括特定冠心病）的机制：PM水平升高可引发心肌梗死，因为血流动力学和止血改变与PM污染之间存在关系，引起血浆粘度增加、心率加速、心率变异性和心室颤动降低以及植入式心律转复除颤器患者的治疗干预次数增加有关。此外，不同粒径的PM颗粒会导致不同的健康影响，因其具有不同的物理性质，化学成分和生物活性。PM₁₀主要由道路交通产生，而PM_2.5来自光化学反应或燃烧。由于体内成分、来源和沉积差异，PM₁₀和PM_2.5会对健康产生不同的影响。毒理学研究发现，PM₁₀和PM_2.5均可能导致肺部炎症、细胞毒性和氧化应激，从而导致心血管损伤、发病率甚至死亡。一些研究发现，PM₁₀会引起更广泛的间质炎症，而另一些研究则报道PM_2.5比PM₁₀具有更高的细胞毒性。

由于地区、人口和社会因素等的差异，空气水平与暴露之间存在各种不同的滞后关联，这些关联会随着滞后时间的变化而有所不同[。如Haley等人（2009）发现，当探究PM_2.5对心血管疾病入院的影响时，不同的滞后时间会表明不同结果，甚至是相反的结果。Buadong等人（2009年）报道，PM₁₀在lag1会增加大部分心血管疾病的急诊就诊次数。Xu等人（2014）观察到，在短期暴露下，冠心病的住院治疗与PM₁₀和PM_2.5有很强的相关性。从本次研究中，发现PM₁₀增加10μg/m³导致CHD入院人数在lag7增加0.46%（95%CI：0.08%，0.84%）和0.57%（95%CI：0.05%，1.09%）。PM水平与CHD的HA显著相关，在lag7达到峰值并产生最大的效应，是预防或治疗CHD的重要时间。

虽未发现PM_2.5与CHD住院人数之间明显的线性暴露-反应关系，但这与之前的一些研究一致。此外，有报道发现，通过各种时间序列和病例交叉研究，冠心病住院人数的增加与可吸入和/或细颗粒物污染水平在短期内升高有关。与四川省9个城市的其他污染物相比，PM_2.5浓度相对较低，这可能会缩小PM_2.5对健康的影响。

PM污染风险增加在分层分析中分布不均。年龄分层分析中，老年人（≥65岁）对环境空气污染的影响更敏感。这与其他研究一致，因为老年人更易受到空气污染的影响。PM污染对CHD的HA有显著性影响，但不具有统计学意义。之前关于性别特异性影响的结果尚无定论，可能生理学差异会导致暴露不同。根据《中国人口暴露因素手册》，男性和女性的户外时间不同，男性和女性分别为258分钟/天和210分钟/天。虽然女性因为体格较弱，容易将颗粒物沉积在肺部，对空气污染敏感。空气污染在寒冷季节更加明显，这与低温及寒冷季节血压和粘度升高有关，这种联系可能导致心脏病发作和中风在冬季发病率和死亡率增加。

从AMI到较少恶化的UA，从急性形式（AMI或UA）到CCHD。这三种特定的冠心病，CCHD与既往心肌梗死、既往冠状动脉血运重建或多血管CHD（无血运重建）有关。先前的研究已经确认了PM_2.5浓度对CCHD的不良反应。Xie等人（2015）报告说，在lag3时PM_2.5对CCHD的影响比AMI更明显，这与本研究一致。Ban等人（2021）发现，PM_2.5对CCHD的HAs有显着影响，PM_2.5每增加10μg/ m³，住院人数增加0.53%（95%CI：0.39，0.66%）。PM污染与CCHD之间的关联可能是急性和慢性共同作用。现有证据表明，PM_2.5水平较高的地区显示出较高的CCHD死亡率。PM_2.5作为细小的气溶胶颗粒会渗透到肺部的气体交换区域，然后这些超细颗粒可以通过肺部进入血液循环并伤害其他器官。

AMI时一种由不稳定缺血综合征引起的心肌坏死症状，CHD中危害非常严重的一类疾病。大量证据支持PM污染与AMI有关。一项系统性meta分析和综述收集了PM污染对AMI的影响。对于波士顿确诊的心肌梗死患者，PM_2.5水平升高仅在PM暴露后数小时或1天内与AMI风险增加有关。在上海进行的研究发现，PM₁₀每增加10 μg/m³，AMI每日急诊就诊次数增加2.30%（95%CI：1.41%，3.18%）。托斯卡纳（意大利中部）的一项研究发现，PM₁₀每增加10μg/m³会导致AMI的HA增加1.30%（95%CI：0.4%，4.1%）。AMI是全球主要的死亡原因，影响相当数量的老年人。本研究发现，63.1%的AMI患者年龄在65岁以上，随着老年人的成长，这将增加社会的沉重负担。北京的研究表明，PM_2.5对UA的HAs影响明显，每增加10μg/m³的 PM_2.5，风险增加0.66%（95%CI：0.58%，0.73%）。到目前为止，关于PM污染对UA影响的研究有限，迫切需要更多的研究来进一步辨别潜在的模式。此外，现有的研究主要与PM污染对UA的HAs长期影响有关。

估计了PM暴露导致的CHD经济负担，这对成本效益相关的决策和CHD预防至关重要。AN和AC都是对超过PM暴露的相应经济负担的有用评估指标，为识别空气污染与健康之间的潜在关联提供了更多数据。Wu等人（2020）采用这种方法来评估空气污染对精神障碍的经济成本。对武汉的一项研究确定，2015-2017年PM₁₀和PM_2.5的可归因住院人数和经济成本分别为249和340，以及482万和657万元人民币。Yu等人（2020）发现，湖北省27.31%的CHD经济负担可归因于PM_2.5暴露。这些研究确定了PM污染与经济负担之间的正相关关系。本研究发现，2017年-2018年PM₁₀和PM_2.5可归因住院人数数量、医疗费用总额和自付费用分别为1784和2847元，4988万元和8437万元，以及1642万和2627万元。如果PM污染减轻，则可避免更多的住院治疗和经济损失。从2017年到2018年，CHD住院人数和经济负担的比例有所下降，这阐明了中国政府自2015年以来控制PM污染的有效措施的贡献。迄今为止，这是第一项涉及估计四川省PM暴露引起的CHD住院人数和经济负担的研究。

本研究有几个特点。首先，CHD住院数据是从9个城市的三级和二级医院收集的，共涉及四川省104779例病例。大量的记录使得能够高精度地阐明颗粒物污染对CHD微小的不良影响，并与省内的区域差异联系起来。第二，这是第一次有研究确认四川省室外空气污染对CHD的HAs影响，并利用病例交叉设计，评估空气污染对健康的短期影响。第三，采用IDW插值法构建高空间分辨率进行污染物浓度估算，提高污染物的空间可达性。此外，本研究也是第一个同时估计和比较PM污染对四川省CHD和特定CHD短期关联的研究。第四，这项研究可能低估了PM污染造成的CHD的实际经济负担，因为经济负担仅涉及总医疗费用和自付费用，而没有门诊费用和间接医疗费用。

6. 总结

本研究基于时间分层病例交叉，估计了四川省9个城市的空气水平与CHD住院人数之间的关联，确定了PM污染对CHD和特定的CHD的HA影响和经济负担。CHD发病率和经济负担会随污染水平降低而降低，从而阐明了公共卫生预防的策略。该研究可补充中国PM污染对健康影响的证据。但仍需进一步努力了解可能改变空气污染影响的社会经济和人口因素。

作者简介

蒋宛彦含

博士，成都中医药大学公共卫生学院讲师，发表SCI学术期刊论文十余篇。

研究方向：环境污染物过程模拟、源汇关系分析及健康效应；环境健康效应评价
通讯邮箱：243016042@qq.com